創(chuàng)新檢測(cè)技術(shù)催生糖尿病診療領(lǐng)域新突破——胰高血糖素與GLP-1之百年前行
1921年，Banting成功從狗胰腺中提取胰島素，并于次年首次應(yīng)用于臨床；1923年首支商業(yè)化牛胰島素注射液登上歷史舞臺(tái)，為糖尿病患者開(kāi)啟了新的治療方案[1-11]。
根據(jù)IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)合）近20年連續(xù)發(fā)布十版的全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，全球成人糖尿病患病人數(shù)激增3.5倍，而且尚未見(jiàn)峰值；百年的胰島素治療史并沒(méi)有改變糖尿病的發(fā)病趨勢(shì)，糖尿病由最初的罕見(jiàn)病發(fā)展成為全球人類的災(zāi)難。
（全球成人糖尿病患者數(shù)，單位：百萬(wàn)）
1960年前后，科學(xué)家Roger H. Unger和Rosalyn S. Yalow，分別利用多肽類激素的放射性免疫分析法，開(kāi)啟了人體內(nèi)胰高血糖素（主要升血糖激素）和胰島素（唯一降血糖激素）水平檢測(cè)的歷史篇章[1-11]。
胰島素相對(duì)缺乏（胰島素?zé)o法有效抑制胰高血糖素的過(guò)量分泌）和胰高血糖素絕對(duì)過(guò)量是導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的主要因素[12]。
1964年，Elrick H[13] 和McIntryre N[14] 研究發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到相同血糖濃度水平時(shí)，口服葡萄糖刺激的胰島素（C肽等分子分泌）分泌水平顯著高于靜脈注射葡萄糖，證實(shí)了存在“腸促胰素效應(yīng)”。
1983年，Graeme I. Bell團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表了通過(guò)克隆和分析人胰高血糖素基因，發(fā)現(xiàn)兩段極為相似的基因序列，其產(chǎn)物是胰高血糖素原，在胰島中可被剪切產(chǎn)生胰高血糖素，同時(shí)該基因可在腸道中表達(dá)，剪切后產(chǎn)生有腸促胰素效應(yīng)的胰高糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP) [16] 。
胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP?1RA)通過(guò)激活GLP?1受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲。GLP?1受體廣泛分布于胰島細(xì)胞、胃腸道、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪細(xì)胞和骨骼肌等[17-18]。
GLP-1RA基于胰島為中心支點(diǎn)的治療，雙調(diào)節(jié)胰島α和β細(xì)胞功能，共同維持血糖穩(wěn)態(tài)[18]。
雙激素聯(lián)檢（胰高血糖素+胰島素/C肽）可更全面、準(zhǔn)確評(píng)估胰島細(xì)胞功能，為有效控糖提供全面準(zhǔn)確的信息，評(píng)估治療方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
難點(diǎn)1：樣本中胰高血糖素不穩(wěn)定[19-22]
- 易聚集——單鏈肽容易聚集成螺旋狀纖維，形成淀粉樣蛋白
- 易氧化——殘基外露被氧化，肽鏈空間結(jié)構(gòu)改變
- 易降解——中性內(nèi)肽酶（NEP）酶解7個(gè)靶標(biāo)肽鍵
難點(diǎn)2：胰高血糖素不易檢測(cè)[23-25]
- 分?量小，物種間同源性高，難以找到高特異性的抗體，難以形成雙抗體夾心
- 基礎(chǔ)含量低，波動(dòng)范圍小，檢測(cè)靈敏度要求高
- 類似物多，容易發(fā)生交叉反應(yīng)；與類似物沒(méi)有相關(guān)性， 特異性要求高
（一）樣本保存
發(fā)明專用樣本采血管，保護(hù)樣本穩(wěn)定， 延長(zhǎng)保存時(shí)間，滿足臨床普及使用的需求。
（二）檢測(cè)抗體
高特異性、高親和力的雙單克隆抗體，極低交叉反應(yīng)。
（三）檢測(cè)技術(shù)
完全液態(tài)均相化學(xué)發(fā)光技術(shù) ，化學(xué)發(fā)光免疫分析法 ，檢測(cè)靈敏度高，能夠滿足胰高血糖素檢測(cè)需求。
（四）質(zhì)量保證
溯源至胰高血糖素國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。
參考資料
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