脂聯(lián)素
脂聯(lián)素是一種脂細(xì)胞特異性因子，1995年首次報道。近二十年來，大量研究闡明了脂聯(lián)素在肥胖、糖尿病、炎癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病中的生理功能。脂聯(lián)素通過同源受體誘導(dǎo)，抑制肝臟葡萄糖的生成，增強(qiáng)骨骼肌的脂肪酸氧化，共同促進(jìn)機(jī)體能量平衡的有益代謝作用。脂聯(lián)素除了在代謝中發(fā)揮作用外，還通過受體依賴機(jī)制保護(hù)細(xì)胞免受凋亡和減少各種細(xì)胞類型的炎癥。脂聯(lián)素作為一種脂肪源性激素，在脂肪組織與其他器官的溝通中發(fā)揮著重要的信使作用。更好的理解脂聯(lián)素的行動，包括優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，會促進(jìn)我們的見解代謝和炎癥的基本機(jī)制，并有可能鋪用新穎的藥理干預(yù)手段來解決病理生理改變與糖尿病有關(guān)，動脈粥樣硬化，疾病和代謝疾病。
脂聯(lián)素以三聚體、六聚體和HMW多聚體的形式在血清中循環(huán)，不同的脂聯(lián)素多聚體具有不同的生物學(xué)功能。通過激活A(yù)MPK依賴或獨(dú)立的通路，全長脂聯(lián)素主要在肝臟中作為胰島素增敏劑抑制葡萄糖的產(chǎn)生。另一方面，經(jīng)蛋白水解處理的球狀脂聯(lián)素激活A(yù)MPK，主要在骨骼肌中促進(jìn)脂肪酸氧化，促進(jìn)葡萄糖攝取。除了靶向外周組織外，脂聯(lián)素的六聚體和三聚體形式也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)食欲和能量消耗，并產(chǎn)生抗抑郁類作用。脂肪聯(lián)素的多聚和總水平在肥胖中被抑制；另一方面，通過增加像二硫鍵A氧化還原酶樣蛋白（DsbA-L）這樣的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞水平來減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可以防止飲食誘導(dǎo)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的脂聯(lián)素下調(diào)。這為對抗肥胖引起的胰島素抵抗和相關(guān)代謝性疾病提供了一些有希望的策略。
胰腺細(xì)胞中的胰島素信號調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和存活，以及胰島素的形成和分泌。在嚙齒動物和人類中，脂聯(lián)素R1和R2都在產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞中表達(dá)。脂聯(lián)素促進(jìn)分子胰島素分泌，可防止β細(xì)胞凋亡。越來越多的動物和人類研究表明，胰腺細(xì)胞是一個胰島素靶細(xì)胞，通過與胰島素受體的相互作用和神經(jīng)酰胺酶活性的增加，脂聯(lián)素可以保護(hù)和刺激胰島素靶細(xì)胞。在嚙齒動物和人類體內(nèi)的體外研究表明，調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺生物合成的酶可預(yù)防胰島素抵抗。
在小鼠脂肪組織或肝臟中增加神經(jīng)酰胺酶活性可顯著改善胰島素敏感性和全身能量穩(wěn)態(tài)。在人類中，脂肪組織中的脂聯(lián)素基因表達(dá)和血漿脂聯(lián)素濃度與胰島素敏感性指數(shù)密切相關(guān)，低脂聯(lián)素血癥見于有胰島素抵抗的肥胖個體和2型糖尿病患者，低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗和高胰島素血癥的相關(guān)性比與肥胖和糖耐量的相關(guān)性更強(qiáng)。低基礎(chǔ)水平的脂聯(lián)素被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測胰島素敏感性的降低，而與肥胖無關(guān)；相反，高水平的脂聯(lián)素有助于增加男性的胰島素敏感性。脂聯(lián)素水平也與其他代謝參數(shù)相關(guān)，包括高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平。
總的來說，內(nèi)臟脂肪組織和血清脂聯(lián)素水平似乎是糖尿病和代謝綜合征發(fā)展的有價值的預(yù)測因子。許多研究已經(jīng)將肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化和各種炎癥狀態(tài)與總脂聯(lián)素濃度聯(lián)系起來。
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